昨日（4月22日），國家肝癌科學中心/海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院，南方醫(yī)科大南方醫(yī)院和貝瑞基因成員企業(yè)福建和瑞基因科技有限公司（以下簡稱和瑞基因）共同發(fā)起的全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目正式啟動。項目由中國工程院院士、國家肝癌科學中心主任、科技部傳染病專項副總師王紅陽教授和亞太地區(qū)肝病學會主席、廣州南方醫(yī)院侯金林教授牽頭，聯(lián)合和瑞基因組織實施。

  肝癌診療的現(xiàn)狀與問題

我國是全球肝癌高發(fā)地區(qū)，據(jù)WHO相關數(shù)據(jù)顯示，我國新增肝癌病例占全球新增病例51%以上，肝癌死亡率僅次于肺癌，位居第二位。就肝癌發(fā)生的風險因素而言，我國主要風險為乙肝，而乙型/丙型肝炎病毒感、黃曲霉毒素暴露是東亞及撒哈拉以南地區(qū)肝癌發(fā)生的主要風險，美國、日本及歐洲地區(qū)肝癌則是丙型肝炎病毒感染和過量酒精攝入。由于早期癥狀無特異性，我國肝癌患者被診斷時多已處于進展期或晚期，其治療手段非常受限，同時伴隨著血行轉移和癌栓形成，直接導致我國肝癌術后五年生存率與歐美發(fā)達國家相比處于較低的水平。

肝癌的高抑制性、耐藥性以及動態(tài)的發(fā)病進程、演變進程的復雜性，造成肝癌的復發(fā)率高、病死率高。據(jù)了解，與其他惡性腫瘤相比，肝癌的的抑制性是最高的，主要是因為肝癌的病因非常復雜。“誘因和乙肝、糖尿病相關，以及其他慢性感染，包括丙肝感染、酒精性的肝病，以及代謝性的疾病，造成肝癌在最初始的階段就具有非常高的抑制性，肝癌從肝炎變成肝纖維化、肝硬變，再變成肝癌的演變過程中抑制性也在不斷增強，治療過程中，肝癌的抑制性還會增加，這給臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)?！蓖跫t陽院士表示。

據(jù)她介紹，目前，國內(nèi)外啟動了很多項目和平臺，專門針對各種腫瘤的抑制性以及分型復雜問題。2017年11月16日，美國FDA宣布批準紀念斯隆。凱特琳癌癥研究中心（MSK）的腫瘤多癌種多基因檢測平臺：MSK-IMPACT。該檢測基于二代測序技術，涵蓋468個基因的6284個外顯子種檢測體細胞突變，小的插入缺失、微衛(wèi)星突變等，開創(chuàng)了腫瘤精準醫(yī)療的多基因檢測從概念到臨床實踐之路。但是目前高通量測序（NGS）以及大規(guī)?；蚪M關聯(lián)分析（GWAS）都還沒有完全解決腫瘤精準診療面臨的挑戰(zhàn)性問題，尤其在肝癌方面，雖然有很多論文發(fā)表，但目前仍缺乏有明確治療意義的突變的發(fā)現(xiàn)和能夠指導醫(yī)生分型診斷用藥的關鍵性技術。

談及肝癌的治療現(xiàn)狀，王紅陽院士表示，我國肝癌的臨床治療更多集中在終末期肝癌，除了手術切除之外，主要采用放療、化療、生物治療、靶向治療等辦法。然而肝癌治療不像肺癌有很多藥物可供醫(yī)生選擇，尤其在生物治療上可供選擇的療法不是很多，更多的是沿用其他腫瘤，缺少有效的靶向治療手段。而且肝癌的規(guī)范化治療仍有待推廣，國內(nèi)既往“指南”或“共識”尚缺乏循證醫(yī)學依據(jù)，而國外的“指南”或“共識”主要針對歐美人群，病理背景不同，指導意義非常有限，肝癌的治療研究可謂任重而道遠。

  新型癌癥診療法發(fā)展迅速

2016年8月-2017年7月，F(xiàn)DA批準了9項新的抗癌療法，包括8項已獲批藥物的新適應癥以及1種新型光學成像劑。

據(jù)了解，肺癌是最早推行精準治療的腫瘤，從基因突變的發(fā)現(xiàn)到一些靶點的發(fā)現(xiàn)及新藥的研發(fā)，已經(jīng)有一些真正的靶向實現(xiàn)部分精準治療的辦法。比如，一類的非小細胞肺癌已經(jīng)有相對成熟的靶向治療藥物，現(xiàn)在的研究也進一步揭示，即使對于非小細胞肺癌也仍然有突變的差異，分型的變化。因此現(xiàn)在從非小細胞的治療指南上，也開始從單基因的分型走向多基因的分型，關注其抑制性。

據(jù)王紅陽院士介紹，現(xiàn)在進展非?？斓倪€有免疫檢查點抑制劑，即抗PD1、PD（L）1治療方法，目前已經(jīng)批準的5種抗體已經(jīng)被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤和消化道腫瘤包括肝癌等等。然而，根據(jù)相關報道來看，PD1、PD（L）1抑制劑有效率只能達到10-40%。

“我們必須清醒地認識到，PD-1/L1高表達的患者在緩解率和生存期上更勝一籌。不論是治療也好診斷也好，都需要標志物指示，才能有效地選擇到適用這種療法的病人，不恰當?shù)闹委煼炊鴷鸬较喾葱Ч?。比?017年《Nature》報道有一些淋巴瘤的小鼠模型用了PD1反而會促進腫瘤的生長，而且免疫檢查點療法還有很多的并發(fā)癥，比如說免疫性的肝炎、肺炎、腸癌、心肌炎，所以任何療法都需要不斷地改進?！蓖跫t陽院士說道。

目前，CAR-T免疫治療被認為是非常有希望有前景的療法，CAR-T免疫治療即從患者體內(nèi)分離出T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”--嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類改裝的CAR-T細胞進行擴增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異性的抗癌作用。

據(jù)悉，國家肝癌科學中心經(jīng)過十多年的研究發(fā)現(xiàn)Glypican-3在肝癌CAR-T中的應用，目前正聯(lián)合上海市腫瘤研究所、仁濟醫(yī)院、東方肝膽外科醫(yī)院開展臨床試驗，顯示效果良好。

目前，抗肝癌的藥物非常少，從2004年發(fā)現(xiàn)的多激酶抑制劑Sorafenib，2017年才有了第二個針對肝癌的藥物Regorafenib。這是繼Sorafenib上市后，10年來原CFDA批準的首個肝癌治療新藥。實際上，兩者都是抑制劑，通過臨床試驗認為對于Sorafenib無效的HCC患者，使用Regorafenib可以有效延長其生存期。

目前，日本衛(wèi)材研發(fā)的治療晚期肝癌侖伐替尼已經(jīng)向原CFDA提交上市申請。據(jù)了解，衛(wèi)材對20個國家、154所醫(yī)學中心、1492例肝癌進行了研究，論文發(fā)表在2018年的柳葉刀，對于晚期肝癌的患者，侖伐替尼的中位總生存期為13.6個月，適用于亞洲及中國常見的乙型肝炎病毒感染者。

其他方面，廉價的戒酒藥雙硫侖，現(xiàn)在被認為具有廣譜的抗癌作用，對于很多腫瘤顯示出療效，《Nature》也有相關報道；REV-ERBs激活劑可抑制細胞脂質合成與自噬過程，能在體內(nèi)外殺傷多種腫瘤細胞，可能是種高選擇性、低毒性的廣譜抗癌藥；維生素C在肝癌的治療上的具有重要作用，能夠優(yōu)先殺死肝癌干細胞，改善肝癌患者愈后。

液體活檢目前是最具潛力的腫瘤無創(chuàng)診斷和實時療效監(jiān)測手段，主要是以患者的體液作為腫瘤活檢的樣本，捕捉和檢測體液中循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA和外泌體。

“在不同的腫瘤類型中，ctDNA含量差異很大，因此不論在取材、腫瘤的多克隆化和測序的精度上都需要進行相關問題的解決，”王紅陽院士表示。

  基因檢測 助力肝癌早診早篩

腫瘤在早期時候，絕大部分影像學比如X線計算機斷層成像（CT）、超聲成像、正電子發(fā)射斷層成像（PET-CT）、核磁共振成像等均無法發(fā)現(xiàn)，因為影像方法只能發(fā)現(xiàn)直徑1-50px以上的腫塊。此外，國內(nèi)外研究均證明現(xiàn)有肝癌血清學診斷標志物甲胎蛋白（AFP）等在極早期肝癌患者診斷和預警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏診率較高。而最有希望實現(xiàn)腫瘤早診難題突破的是在腫瘤基因組學領域：在腫瘤早期（I期II期）時應用腫瘤分子標記來檢測腫瘤細胞基因組出現(xiàn)的突變、缺失，重排，甲基化，擴增和插入等特征，從而對腫瘤早期診斷、預后和治療方法的選擇提供指示。因此，急需開展基于外周血基因檢測的前瞻性、多中心隊列研究用以驗證上述方法的可靠性。

全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目將面向1到1.5萬例肝癌高危人群（其中肝硬化患者約1/3，乙肝患者約2/3），建立隨訪監(jiān)控隊列、開展為期3年的前瞻性隊列研究，依托高通量基因組測序等技術進行外周血肝癌極早期預警標志物的篩選、鑒定以及應用。目前，項目的先導實驗已穩(wěn)步開展并累積了大量數(shù)據(jù)，項目主體將于近期正式啟動，進入后續(xù)的多中心臨床跟蹤及數(shù)據(jù)分析、驗證階段。整體實驗預計在2021年完成，其間會發(fā)布階段性研究結果。

項目的聯(lián)合發(fā)起方之一的和瑞基因作為貝瑞基因的成員企業(yè)，和瑞基因完整地繼承了貝瑞基因原有的腫瘤業(yè)務，在針對中晚期腫瘤患者的用藥檢測、療效動態(tài)監(jiān)測以及遺傳性腫瘤檢測領域已經(jīng)取得了一定成績。尤其是借助全球創(chuàng)新的專利基因突變檢測技術--cSMART技術和改良優(yōu)化的PCR擴增子測序（tPAS檢測）技術所開發(fā)的腫瘤液態(tài)活檢產(chǎn)品一直處于行業(yè)領先地位，也為腫瘤極早期篩查項目提供了堅實的技術基礎。

和瑞基因董事、貝瑞基因創(chuàng)始人周代星博士表示，和瑞基因為此項目將投入上億元經(jīng)費用于技術開發(fā)和臨床實驗驗證。未來在借鑒本項目實施經(jīng)驗的基礎上，和瑞基因還計劃陸續(xù)推出若干個針對嚴重危害我國人民健康的惡性腫瘤的早期篩查診斷研究項目。

該項目是中國腫瘤、特別是肝癌領域規(guī)模最大的極早期篩查預警項目之一。國家肝癌科學中心是依托東方肝膽外科醫(yī)院成立的國家級肝癌研究公共基礎平臺、東方肝膽外科醫(yī)院是主攻肝膽腫瘤診療的大型綜合醫(yī)院，二者長期關注肝癌診斷與治療、關注精準醫(yī)學研究與臨床應用。此次與廣州南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院侯教授、和瑞基因共同發(fā)起這個項目將為中國在肝癌極早期診斷領域邁出里程碑的一步，也給其它癌種的早診早篩提供有力的臨床經(jīng)驗。

文 | 醫(yī)谷 張蓉蓉